阅读综述

• Ai-Driven Drug Repurposing: Uncovering Hidden Potentials OfEstablished Medications For Rare Disease Treatment
• Structure-based drug repurposing: Traditional and advanced AI/ML-aided methods
• Artificial intelligence for drug repurposing against infectious diseases | Artificial Intelligence Chemistry 2024
• Artificial intelligence in COVID-19 drug repurposing | The Lancet Digital Health

可用的模型

目前的再利用方法的实例主要集中在网络医学和大规模的患者数据分析上。这里有CoV-KGE、BenevolentAI、异质有向生物医学图等。

例子

Artificial intelligence in drug development | nature medicine

这是一篇综述，讲解了人工智能在药物发现中的应用取得了显著进展，特别是在靶点识别、虚拟筛选、新药设计（de novo design）、ADMET预测和合成规划等方面。

这里主要关注他讲的AI在药物重定位中的作用。

A foundation model for clinician-centered drug repurposing | nature medicine

摘要

文章介绍了药物再利用人工智能模型在临床应用中的局限性，并提出了本研究的核心——TxGNN模型。

解决的问题

目前的模型过于依赖已有疗法和关于此疾病详细的分子机制，对于多疾病、零样本情境下的药物再利用没有好用的模型。

挑战是什么

• 现有计算方法假设待预测疾病已有可用药物，然而大量疾病（研究中 92% 的 17,080 种疾病）缺乏已知适应症，罕见病中约 95% 无 FDA 批准药物，85% 甚至无有潜力的治疗药物，
• 药物重利用的适应症可能与最初研究的适应症无关，现有机器学习模型对数据不完整、稀疏且无已知疗法的疾病，识别治疗候选药物的能力大幅下降。

核心方法

TxGNN。图基础模型，在医学知识图谱上训练，利用图神经网络和度量学习模块，将药物再利用问题转化为零样本预测问题。

TxGNN模型主要由两个模块组成：TxGNN Predictor（预测模块）和TxGNN Explainer（解释模块）。

1. TxGNN Predictor（预测模块）：
   • 功能：预测药物的适应症（indications）和禁忌症（contraindications）。
   • 架构：该模块基于图神经网络（GNN）构建，优化了医学知识图谱（KG）中的关系。通过大规模、自监督的预训练，GNN为KG中的所有概念生成有意义的表示。然后，通过微调，该预训练模型被适应于处理治疗任务，并预测跨多种疾病的药物候选适应症和禁忌症。
   • 度量学习模块：用于零样本预测，利用疾病可以共享疾病相关的遗传和基因组网络这一见解，从可治疗的疾病向无治疗方法的疾病转移知识。
2. TxGNN Explainer（解释模块）：
   • 功能：解析KG，提取并简洁地表示相关医学知识，以生成多跳可解释的路径，这些路径解释了模型预测背后的逻辑。
   • 架构：使用名为GraphMask的自我解释性方法，生成一个稀疏但充分的医学概念子图，这些概念被认为是TxGNN预测的关键。它为KG中的每条边生成一个0到1之间的重要性分数，并通过组合药物-疾病子图和边重要性分数，产生多跳可解释的路径，将疾病与预测药物联系起来。

优势

在零样本条件下，TxGNN预测效果相比别的模型体现出了广泛的泛化性和准确性。

数据集

医学知识图谱公开，包含 10 种类型的节点和 29 种类型的无向边，共有 123,527 个节点和 8,063,026 条边，涵盖 17,080 种疾病（92% 缺乏 FDA 批准药物）和 7,957 种潜在药物重利用候选药物，还包含生物过程、分子功能、蛋白质、表型等多种生物医学概念信息。

• 知识图谱下载地址：PrimeKG
• 演示界面：TxGNN Explorer
• Github仓库：mims-harvard/TxGNN

In Silico Drug Repurposing for Anti-Inflammatory Therapy: Virtual Search for Dual Inhibitors of Caspase-1 and TNF-Alpha

In Silico Drug Repurposing for Anti-Inflammatory Therapy: Virtual Search for Dual Inhibitors of Caspase-1 and TNF-Alpha - PubMed

摘要

炎症与多种疾病相关，caspase-1 和 TNF-alpha 在炎症发展中起关键作用，针对二者的双重抑制剂有望治疗多种炎症性疾病。本文构建了基于定量构效关系和多层感知器神经网络的多条件模型（mtc-QSAR-MLP）用于虚拟筛选抗炎药物。经数据集处理、模型开发与评估，该模型准确性超 88%。利用此模型筛选出如 linagliptin、icariin 和 rolipram 等潜在的 caspase-1 和 TNF-alpha 双重抑制剂，为抗炎治疗提供新方向，有望用于自身免疫疾病、癌症及 COVID-19 等疾病的治疗。

解决的问题

caspase-1 和 TNF-alpha是炎症发展中的关键蛋白，针对它们的双重抑制剂有望治疗多种炎症性疾病。

挑战是什么

通过药物再利用的方式来加速抗炎药物的发现。

核心方法

构建基于定量结构 - 活性关系（QSAR）和多层感知器神经网络（MLP）的多条件模型（mtc-QSAR-MLP），用于虚拟筛选 caspase-1 和 TNF-alpha 的双重抑制剂。

1. 数据处理与分子描述符计算：从 ChEMBL数据库获取 caspase-1 和 TNF-alpha 的化学及抑制数据，经筛选得到 1476 个分子案例。用MODESLAB v1.5软件计算多种分子描述符，包括拓扑指数等。还通过 Box-Jenkins 方法融合化学和生物信息，得到能反映分子结构与实验条件关系的$D[GTI]cj$描述符，为模型构建提供丰富数据支持。
2. mtc-QSAR-MLP 模型构建
   • 数据集划分：将数据集按 3:1 随机分为训练集（1111 个分子案例，占 75.27%）和测试集（365 个分子案例，占 24.73%） 。
   • 描述符筛选：在训练集中，用信息增益比（IGR）对$D[GTI]cj$描述符排序，通过两两 Pearson 相关系数（PCC）筛选出相关性在$-0.6 < PCC < 0.6$的描述符，减少信息冗余。
   • 模型训练与选择：以 MLP 神经网络为基础构建模型，利用 STATISTICA v13.5.0.17 软件分析不同 MLP 网络，依据敏感性（Sn (%)）、特异性（Sp (%)）、准确性（Acc (%)）和马修斯相关系数（MCC）等指标，选择性能最佳的 MLP 网络作为 mtc-QSAR-MLP 模型。
3. 模型评估：采用 Bounding Box 方法确定模型适用性域，计算描述符的局部适用性域分数（$LSAD_D [GTI] cj$）和总分数（TSAD），判断分子是否在适用性域内。通过分析模型在训练集和测试集上的性能指标，如准确率、敏感性、特异性和 MCC 等，验证模型对不同实验条件下化学物质抑制活性的分类和预测能力。
4. 虚拟筛选与结果验证：使用构建好的 mtc-QSAR-MLP 模型对 8922 种机构监管化学品数据库进行虚拟筛选，考虑 8 种实验条件，计算每个分子的 FA (%)（分子在 8 种实验条件下被预测为活性的频率）和 S (TSAD)（考虑 8 种实验条件下分子的总适用性域分数）指标，筛选潜在双重抑制剂。对筛选结果，通过在科学文献中搜索相关信息，结合实验证据验证其抑制 caspase-1 和 TNF-alpha 的可能性。

优势

• 整合多源数据：基于扰动理论和机器学习构建模型，能够整合不同类型的化学和生物数据。通过 Box-Jenkins 方法对传统分子描述符进行处理，得到融合化学结构与实验条件信息的描述符，使模型能综合考虑多种因素。
• 多靶点多终点预测：可同时预测多个生物终点（如活性、毒性、药代动力学性质），并针对多个不同靶点（如 caspase-1 和 TNF-alpha）进行预测。
• 高预测准确性：模型在训练集和测试集上都表现出较高的准确性。训练集准确率达 92.44%，测试集准确率为 88.49%，马修斯相关系数（MCC）在训练集和测试集分别为 0.844 和 0.764。
• 提供理化和结构解释：通过对分子描述符的分析，能够从物理化学和结构层面解释模型的预测结果。

数据集

ChEMBL开放数据库。

Machine learning–enabled virtual screening indicates the anti-tuberculosis activity of aldoxorubicin and quarfloxin with verification by molecular docking, molecular dynamics simulations, and biological evaluations | Briefings Bioinf

核心方法

研究者首先从ChEMBL数据库中收集了大量已知的抗结核药物的生物活性数据，用于训练和验证多种机器学习和深度学习模型。这些模型包括XGBoost和图神经网络（GNNs），用于预测化合物的最小抑制浓度（MIC）。接着，研究者使用这些模型对DrugBank数据库中的11,576种化合物进行虚拟筛选，筛选出具有潜在抗结核活性的化合物。通过多步过滤和实验验证，最终确定了两种具有显著抗结核活性的化合物：aldoxorubicin和quarfloxi，为了进一步验证作用机制，研究者通过分子对接、分子动力学模拟和表面等离子共振实验，确认了它们与结核分枝杆菌DNA gyrase的直接结合。